En el 1900 se establece en Fajardo la Escuela Normal Industrial, como primer centro docente en Puerto Rico y dedicada exclusivamente a la formación académica de los que ejercerían el magisterio en la isla. La matrícula contaba con solo 20 estudiantes y un claustro de 5 profesores. Un año más tarde la Escuela Normal Industrial fue trasladada al pueblo de Río Piedras, debido a que las carreteras que daban acceso a Fajardo se encontraban en deplorable estado y a que existían en la isla pocas facilidades de transportación.

En medio de una naturaleza apacible y favorable al estudio, en lo que entonces era conocido como "La Convalecencia" --finca veraniega de los gobernadores españoles, fue establecida temporalmente la Escuela Normal. Los objetivos de la misma siguieron siendo la formación de personal docente para la isla.

Los rumores de que la escuela normal sería trasladada a unos terrenos cercanos al pueblo de Río Piedras empezaron a circular y pronto se hizo realidad: el 12 de marzo de 1903 la Segunda Asamblea Legislativa Insular aprobó la ley que creó la Universidad de Puerto Rico.

En la tarde del 12 de marzo de 1903, bajo la dirección del señor Paul G. Miller se inauguró la Escuela Normal como primer departamento de la Universidad de Puerto Rico y poco tiempo después, se creó el Departamento de Agricultura.

Legalmente constituida, la Universidad de Puerto Rico, comenzó el primer año académico (1903-1904) con una matrícula de 173 estudiantes. A causa de la escasez de maestros en la isla, la mayoría de estos estudiantes recibieron nombramientos del Departamento de Instrucción para ejercer en las escuelas públicas aún antes de haber terminado los cuatro años de estudios. De esta forma se explica porqué la primera graduación, en junio de 1907, contó con solo trece graduandos.

El 22 de septiembre de 1913, abrieron las puertas a los estudiantes de Río Piedras los nuevos Departamentos de Derecho y Farmacia.
La Universidad exigió el diploma de octavo grado o su equivalente como requisito mínimo de admisión hasta 1913. Los requisitos de ingreso aumentaron con la expansión de los programas. A partir del 1917 los departamentos de Normal, Artes Liberales, Farmacia y Leyes exigieron el diploma de escuela superior.

Como dato curioso de esta época para la llamada a clases se utilizaba una campana, tocada por don Demetrio Valdejulli quien realizó esta labor hasta 1920.

El 11 de agosto de 1924 el cargo de Canciller Ejecutivo de la Universidad fue separado de los deberes del Comisionado de Instrucción. El Dr. Thomas E Benner es nombrado Canciller, iniciando una serie de reformas e innovaciones muy valiosas para el desarrollo de la Universidad.

La Asamblea Legislativa aprobó el 21 de julio de 1925 la Ley Número 50, mediante la cual se reorganizaba la Universidad de Puerto Rico. Se reconoció la autonomía educativa, paso que habría de darle un gran empuje a la educación universitaria ya que el mismo constituía uno de los elementos básicos de desarrollo democrático de un pueblo.

A fines del año 1925 el Instituto Internacional de la Universidad de Columbia realizó un estudio sobre la educación en Puerto Rico. Como resultado de los hallazgos, fueron reconocidos como colegios los departamentos de Farmacia, Normal, Artes Liberales y Leyes, y sus jefes pasaron a ser Decanos. Se crearon entonces los puestos de Decano de Administración, Decano de Varones y Decano de Señoritas. Se establecieron Cátedras de Orientación.

En 1926, mediante acción legislativa, se inauguró el Colegio de Administración Comercial y la Escuela de Medicina Tropical.
En julio de 1927 se organizo el Departamento de Estudios Hispánicos, iniciándose ese mismo verano, los programas graduados de maestría en artes. Como primer director del Departamento de Estudios Hispánicos fue nombrado el doctor don Federico de Onís. El Departamento de Estudios Hispánicos se convirtió en uno de los principales atractivos para estudiantes extranjeros que deseaban cursar estudios en Puerto Rico.

Al igual que la administración, la planta física aumentó con la construcción del Edificio Janer y la residencia de señoritas Carlota Matienzo.

En 1928 la inquietud intelectual del alumnado universitario fermentó la creación de grupos de debate que viajaban a Estados Unidos a competir con grupos de prestigiosas universidades.

El 14 de septiembre de 1928 el huracán San Felipe azotó la isla de Puerto Rico. El paso del huracán dejó en la Universidad edificios sin techos, la biblioteca inundada, equipos y expedientes destruidos. La misma facultad, en unión a los demás empleados de la Universidad emprendieron una labor de reconstrucción; la labor docente tuvo que ser suspendida por más de un mes.

Para ese mismo año, 1928, se destacaron grupos de atletas universitarios acogidos por el gran entusiasmo de la matrícula estudiantil. Los deportes cobraron ímpetu, diversificándose las actividades atléticas.

El 21 de febrero de 1931 fue nombrado para el cargo de canciller el Sr. Carlos E. Chardón. Debido a sus gestiones e influencias le fue asignada una generosa cantidad de dinero a la Universidad, fondos que sirvieron para realizar una basta ampliación de la planta física de Río Piedras y Mayagüez. Estas medidas colocaron a la Universidad de Puerto Rico en una posición prestigiosa.

El Dr. Chardón renunció al cargo de canciller en 1936, sucediéndole don Juan B. Soto.

Lo más importante de este periodo fue la expansión de la planta física como parte de un plan de rehabilitación de Puerto Rico. Se construyeron los edificios de la Biblioteca, Hostos, Biología, Pedreira, el Teatro, el edificio que ocupa el Departamento de Ciencias Domésticas, la verja que circunda la Universidad y finalmente, la Torre, construida en 1937.

La hoy simbólica Torre recibió el nombre de Franklin Delano Roosevelt, entonces presidente de los Estados Unidos, como reconocimiento al interés y ayuda que prestó a la construcción del edificio. La idea fue presentada por el Dr. Carlos Chardón, ex-canciller de la Universidad, quien orientó la construcción a base de las formas arquitectónicas de un edificio similar ubicado en la Universidad de Cornell. Fue bajo la cancillería de don Juan B. Soto que se levantaron estas obras.

En la entrada del edificio de la Torre se encuentran representadas las naciones americanas, formando un círculo en bronce. Esta plaza simboliza la unión panamericana.

En 1938 Francisco Arriví y Augusto Rodríguez, vinculados a tantos quehaceres de nuestra cultura, compusieron "Alma Mater", el himno de la Universidad de Puerto Rico.

En septiembre de 1939 se instaló el Carrillón en la Torre, gracias a la gestión de un grupo de ex-alumnos, profesores y estudiantes, todos bajo la dirección de Federico Maura.

El Carrillón interpretaba música popular, tradicional de autores como don Rafael Hernández, Agustín Lara y otros, además de los himnos de todas las naciones de América incluyendo La Borinqueña en su forma original.

Para fines de la década del 30, los estudiantes reclamaron una reforma universitaria, la gestión del Dr. Juan B. Soto como Canciller de la Universidad de Puerto Rico cesa el primero de agosto de 1941.
El entonces Gobernador de Puerto Rico, Rexford G. Tugwell, fue nombrado canciller, ostentando a un mismo tiempo los puestos de Gobernador y Primer Ejecutivo de la Universidad de Puerto Rico. Los estudiantes reclamaban un Rector a tiempo completo.

El 7 de mayo de 1942 la Asamblea Legislativa aprobó la Ley Núm. 135, conocida como la Ley Universitaria, mediante la cual se creó el Consejo Superior de Enseñanza. Este cuerpo fue creado para desempeñar funciones correspondientes a la extinta Junta de Síndicos, entre ellas orientar la educación en Puerto Rico y mediante la dirección de su secretario permanente, llevar a cabo extensas investigaciones en el campo pedagógico. También fueron creadas las Juntas Universitarias para los Colegios de Río Piedras y Mayagüez.

El 12 de septiembre fue nombrado Rector de la Universidad de Puerto Rico, don Jaime Benítez.

En julio de 1943 el Consejo Superior de Enseñanza aprobó el Plan de Reformas Académicas, que instituyó el ofrecimiento de un curso básico para todos los estudiantes. Dicho plan fue impulsado por el Rector Jaime Benítez. Del antiguo Colegio de Artes Liberales surgieron las Facultades de Humanidades, Ciencias Sociales y Ciencias Naturales.

El primero de julio de 1945 se reorganizó el Departamento de Estudios Generales y quedó establecido como una Facultad separada bajo la dirección de un Decano. Para ese mismo año se dio comienzo al programa de Administración Pública bajo la Facultad de Ciencias Sociales.

El 29 de abril de 1946, la Universidad de Puerto Rico fue acreditada y admitida en su totalidad a la "Middle State Association of Colleges and Secondary Schools". Figura, además, como socia fundadora de la Unión de Universidades Latinoamericanas.

En 1950 se iniciaron los cursos de la Escuela de Medicina dándole así cumplimiento a la Ley Universitaria del 12 de marzo del 1903, por virtud de la cual se encomendaba a la Junta de Síndicos el establecimiento de un Departamento de Medicina.

La Universidad adquirió edificios y terrenos cercanos a la institución, tales como tierras del Auxilio Mutuo, el Pensionado Católico, el Hospital Pereira Leal, propiedades de las misiones evangélicas y de otras entidades particulares.

A la par que crecía en extensión y planta física, la Universidad iba aumentando en su matrícula. En 1955-56 la matrícula estaba constituida por un total de 9,922 estudiantes. Nuevas ofertas académicas y servicios se iban ofreciendo al estudiantado entre los más importantes merecen especial mención las excursiones de estudios a Europa realizadas por estudiantes y profesores.
Proliferaron las actividades extracurriculares por parte de un estudiantado intelectualmente motivado y deseoso de hacer aportaciones a su "Alma Mater". Uno de los clubes más curiosos que se han organizado en la Universidad fue el de las gemelas, que tuvo una nutrida representación.

Todas las estudiantes de aquella época podrán recordar las energías que invirtieron en sus clases de Educación Física y el ímpetu que ponían a sus ejercicios de calistenia.

Algunas parejas se conocieron en los bailes improvisados en la cancha de baloncesto.

La actividad periodística germinó. Grandes escritores se formaron en aquellos periódicos estudiantiles.

Un continuo proceso de crecimiento caracterizó la década del 60. Así como las facilidades de planta física se expandieron y se multiplicaron los servicios ofrecidos al estudiante, la matrícula para el año académico 1965-1966 ascendió a 10,819.

El 20 de enero de 1966 se aprueba la Ley que tiene como propósito reorganizar la Universidad de Puerto Rico. Dicha Ley estaba destinada a reafirmar y robustecer su autonomía. En virtud de esta Ley se creó la Presidencia del Sistema Universitario. El licenciado Jaime Benítez fue nombrado Rector el 4 de marzo con la encomienda de implantar los cambios impulsados por la nueva Ley.

Bajo la incumbencia del licenciado Abraham Díaz González se fortaleció el Senado Académico, integrado por representantes de todas las facultades. Se inició por primera vez en la historia de la Institución un examen a fondo de todos los programas académicos y se crearon nuevos programas, entre otros: la Escuela Graduada de Administración de Empresas, la Escuela Graduada de Bibliotecología, un programa doctoral en Química y se comenzó a construir la residencia de varones.

La gestión del licenciado Díaz González como Rector cesó en 1970. Fue nombrado para ocupar el cargo el doctor Pedro José Rivera bajo cuya incumbencia se crearon la Escuela de Comunicación Pública, el Centro de Innovación y Tecnología Educativa y se comenzó la construcción del nuevo edificio de Ciencias Naturales, el de Pedagogía y el Complejo Deportivo.

Cada día la demanda por educación universitaria ha sido mayor y se han multiplicado los ofrecimientos académicos, lo que ha hecho más complejo el Primer Centro Docente del País.

El 22 de febrero de 1972 el doctor Amador Cobas fue nombrado Presidente del Sistema Universitario y en el 1973, lo sustituyó el Dr. Arturo Morales Carrión. Con una vasta experiencia como educador, investigador y servidor público inició un significativo proceso de mejoras a la institución. El doctor Ismael Rodríguez Bou ocupó el cargo de Rector en 1974.

Con el crecimiento poblacional de Puerto Rico, los Recintos de Río Piedras y Mayagüez se hicieron insuficientes para recibir la cantidad de estudiantes que se gradúan de las escuelas superiores del país. La Universidad empezó a expandir sus límites con la creación de Colegios Regionales en Cayey, Bayamón, Carolina, Ponce, Humacao, Arecibo, Aguadilla y Utuado.

A partir del 1978 hasta el 1985, el arquitecto Antonio Miró Montilla ocupa la rectoría del Recinto Riopiedrense. Por los siguientes ocho años ocupa el cargo de Rector, el doctor Juan Fernández al cual le sucedió el doctor Efraín González Tejera hasta el 1998. Luego se nombró al doctor George V. Hillyer que ocupó el cargo de rector hasta junio de 2002.

Por primera vez en casi 100 años el cargo de rector pasa a manos de una mujer, la doctora Gladys Escalona de Motta.